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Issenheim wurde 1135 zum ersten Mal erwähnt. Die entlang der antiken Straße gefundenen Überreste deuten auf eine gallorömische Entstehungszeit hin. Issenheim war einst eine österreichische Herrschaft und wurde während des Dreißigjährigen Krieges niedergebrannt. Die Stadt ist durch das von Mathias Grünewald gemalte Altarbild bekannt. Auf diesem berühmten Gemälde sind die Pflanzen abgebildet, die zur Heilung des "Antoniusfeuers" dienten. Ein Teil des Klosters ist heute in einen Museumsbereich umgewandelt worden, der sich mit der Geschichte des Antoniterordens befasst. Die Geschichte Issenheims ist auch durch das Industrie- und Textilzeitalter geprägt und findet sich in der Architektur der Spinnerei Gast wieder.

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