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La Isabela, die erste dauerhafte europäische Siedlung in Amerika nach dem ersten Scheitern der Kolonie La Navidad (der heutige Strand von Môle Saint-Nicolas in Haiti), wurde am 10. Dezember 1493 von Christoph Kolumbus gegründet und zu Ehren von Isabella der Katholischen La Isabela getauft. Die Stadt, die zur Hauptstadt werden sollte, wurde aufgrund geringer Trinkwasservorkommen, Epidemien und schwieriger Ankerplätze für Schiffe bald wieder aufgegeben. Bereits 1496 wurde die Stadt Nueva Isabela an der Südküste der Insel Quisqueya gegründet. Diese wurde 1502 von einem Zyklon verwüstet und bald darauf auf der anderen Seite des Flusses (Santo Domingo) wieder aufgebaut.
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